известного вещества структурного элемента или фрагмента молекулы, с помощью которого достигается желаемый эффект: усиление специфической активности, снижение токсичности, пролонгирование действия, расширение спектра действия, изменения направленности фармакологического эффекта и др. Например, на основе химической модификации молекулы природного бензилпенициллина были получены полусинтетические антибиотики ампициллин, оксациллин и др. с широким спектром действия, устойчивые в кислой среде желудка и действию фермента пенициллиназы. Поэтому полусинтетические антибиотики, в отличие от природного бензилпенициллина, применяются во внутрь. Таким путем получены ряд сульфаниламидных препаратов с пролонгированным действием: сульфамонометоксин, сульфа- диметоксин (длительного действия), сульфален (сверхдлительного действия). Введение фармакофорной группы известного лекарственного вещества в молекулу нового вещества. Фармакофорным называют такой структурный элемент или фрагмент молекулы, который обеспечивает фармакологическую активность. Например, на основе азотистого иприта были получены противоопухолевые средства путем введения в молекулу различных веществ N,N - дихлорэтиламинного или азиридинового фрагмента (сарколизин и др.). Структурный фрагмент кокаина, обеспечивающий его анестезирующее действие - эфир бензойной кислоты и акиламиноэтанола, взят за основу ряда синтетических местных анестетиков - производных п-аминобензойной кислоты (новокаин, анестезин, дикаин и др). Принцип молекулярного моделирования. Этот подход в сочетании с рентгеноструктурным анализом позволяет установить стереохимические особенности молекулы лекарственного вещества и биорецептора, конфигурацию их хиральных центров, измерить расстояния между отдельными атомами, группами атомов или между зарядами в случае цвиттер-ионных структур лекарства и биорецепторного участка его захвата. Метод используется в синтезе высокоэффектиных анальгетиков - аналогов морфина, а также для получения ряда лекарственных веществ, действующих на центральную нервную систему подобно природному нейромедиатору аминомасляной кислоте (фенигама и др.). Принцип создания лекарственных веществ на основе естественных метаболитов. Лекарственное средство при поступлении в организм под действием ксенобиотиков (ферменты, защищающие организм от чужеродных веществ) превращаются в метаболиты. Часто лечебный эффект оказывают активные метаболиты, а не сами препараты. В этом случае лекарственный препарат называют пролекарством, которое само по себе не обладает лечебным эффектом, но имеет такие структурные элементы, которые позволяют ему легко преодолевать в организме защитные барьеры и точно доставляться в больной орган. При попадании в биомишень это пролекарство метаболизируется и превращается в истинное лекарство. Считается, что почти четвертая часть всех новых лекарственных средств вводится в виде пролекарств. Например, кодеин оказывает обезбаливающее действие благодаря превращению в организме в морфин.
RkJQdWJsaXNoZXIy MTExODQxMg==