Фторурацил обладает высокой токсичностью. При его применении могут возникнуть угнетение кроветворения, диарея, язвенный стоматит, уменьшение аппетита, рвота, реже — дерматиты, алопеция. Модификацией структуры фторурацила в середине 1970-х годов был создан широко используемый антиметаболический противоопухолевый агент фторафур. Фторафур является пролекарством, т.к. в организме превращается во фторурацил. Попадая в раковые клетки, эти соединения превращаются в 5- фтордезоксиуридинмонофосфаты и в качестве таковых ингибируют тимидилатсинтетазу. При этом тормозится биосинтез одного из оснований ДНК - тимидина - и тем самым подавляется синтез ДНК раковой клетки. Вследствие высокой токсичности фторурацила и фторафура и для здоровых клеток, остается необходимость создания новых лекарственных веществ на основе плодотворной идеи антиметаболитов. На основе производных урацила создан ряд антивирусных препаратов, в т.ч. против вируса СПИДа (ВИЧ), например, зидовудин, ставудин, ламивудин. Эти лекарственные вещества имеют нуклеозидную природу и считаются антиметаболитами, могущими "спутать карты" вирусной НК. Установлено, что эти препараты в организме фосфорилируются клеточными ферментами до 5'- трифосфатов и в этой форме являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ, которая катализирует транскрипцию одноцепочечной вирусной РНК в двухцепочечную ДНК. Являясь пролекарствами, нуклеозидные антиСПИДные препараты воздействуют на ферментную биомишень и оказываются терминаторами роста цепи вирусной ДНК, что приводит, таким образом, к остановке размножения ВИЧ. Замечено также, что указанные 5'-трифосфаты могут ингибировать ДНК- полимеразы клетки-хозяина и давать значительные токсические эффекты. Синтез Синтез производных урацила основан на циклизации алифатических соединений. Фторурацил был получен в 1957 году Г. Хейдельбергером и Р. Душинским конденсацией этилового эфира фторуксусной кислоты с этилформиатом в присутствии этилата калия с получением гидроксиметиленфторуксусного эфира и дальнейшей его циклизацией взаимодействием с S-метилизотиомочевиной. Полученный 2-метилтио-4- гидрокси-5-фторпиримидин подвергают гидролизу хлороводородной кислотой и получают фторурацил:
RkJQdWJsaXNoZXIy MTExODQxMg==