Учебник АРЫСТАНОВА Т.А. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Том II
УДК 615.1(075.8) ББК 52.81 я 73 А 43 Автор: Арыстанова Т.А. - доктор фармацевтических наук, профессор, проф. кафедры фармацевтических дисциплин НеАО «Медицинский университет Астана», лауреат Государственной премии Республики Казахстан в области науки, техники и образования. Рецензенты: Е.А. Краснов - доктор фармацевтических наук, профессор, проф. кафедры фармацевтической химии Сибирского Государственного Медицинского университета; С.К. Ордабаева - доктор фармацевтических наук, профессор, заведующая кафедрой фармацевтической и токсикологической химии Южно- Казахстанской государственной фармацевтической академии. А.К. Бошкаева - доктор фармацевтических наук, доцент модуля «Фармацевт-аналитик», начальник отдела послевузовского образования (PhD- докторантуры и магистратуры) Казахского национального медицинского университета им. С.Д. Асфендиярова. А43 Арыстанова Т.А. Фармацевтическая химия, том 2. Алматы: «Medet Group», 2022. - 524 с. ISBN 978-601-240-741-3 Учебник состоит из двух частей: «Общая фармацевтическая химия» и «Специальная фармацевтическая химия», которые изложены в двух томах. Первый том включает «Общую фармацевтическую химию» и разделы «Специальной фармацевтической химии»: неорганические лекарственные средства, органические лекарственные средства алифатического и алициклического ряда. Во втором томе изложены разделы «Специальной фармацевтической химии»: ароматические и гетероциклические лекарственные средства. Учебник предназначен для использования в учебном процессе по фармацевтической химии в фармацевтических вузах и факультетах. УДК 615.1(075.8) ББК 52.81 я 73 ISBN 978-601-240-741-3 © Арыстанова Т.Ә., 2022 © «Medet Group» ЖШС, 2022
АРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Глава 32. ФЕНОЛЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ Фенолы - ароматические углеводороды, содержащие в молекуле одну или несколько гидроксильных групп, непосредственно связанных с бензольным кольцом. По числу гидроксильных групп различают одноатомные, двухатомные, трехатомные фенолы: фенол резорцин пирогаллол Фенолы и их производные составляют основу многих лекарственных веществ как природного (адреналина гидротартрат, морфина гидрохлорид, рутозид, пиридоксина гидрохлорид, эфедрина гидрохлорид и др.), так и синтетического происхождения (викасол, гексэстрол (синэстрол), диэтилстильбэстрол, тамоксифен и др.). Простые фенолы обладают батерицидным, антисептическим действием, обусловленным способностью фенольного гидроксила легко отщеплять водород и вызывать денатурацию белка. Антисептическое действие фенолов зависит от структуры их молекулы. Введение в молекулу фенолов таких заместителей, как алкил, алкоксил, галоген и увеличение длины алкильного радикала приводит к усилению бактерицидной активности. Развлетвление (изостроение) алкильного радикала приводит к снижению антисептической активности. При введении в молекулу фенола второго гидроксила, в отличие от спиртов, повышается токсичность. В медицинской практике фенол, резорцин, тимол применяют в качестве антисептических средств. Фенол - едкое токсичное вещество, вызывает ожоги кожи и слизистых оболочек, поэтому применяется в виде 3-5% раствора для дезинфекции инструментов, белья, помещения и др. Резорцин применяется наружно в виде 2-3% водных растворов, мазей для лечения кожных заболеваний. Тимол за счет наличия изопропильного радикала, снижающего способность отщеплять водород от фенольного гидроксила, не обладает токсичным, прижигающим, раздражающим свойством, поэтому применяется внутрь в качестве антисептического средства при заболевании жслудочно- кишечного тракта и как противогл МИ КІТЭПХаНЙСЫ
Получение фенолов Лекарственные вещества, производные фенолов можно получить из природных источников и синтетическим путем. Природным источником фенола служит каменноугольная смола. Кипящую фракцию смолы при температуре 170-210°С обрабатывают едкими щелочами. При этом фенолы превращаются в феноксиды и переходят в водный раствор. Его отделяют, кипятят с кислотой, путем перегонки получают фракцию фенолов, кипящей при 180-200°С. Далее эту фракцию для очистки от примеси крезолов обрабатывают хромовой смесью, кристаллизуют и получают фракцию фенолов с более узким температурным интервалом - 178-182°С. В смолах, эфирных маслах некоторых растений содержатся фенолы (резорцин, пирокатехин, тимол). Например, в эфирном масле чабреца тимол содержится в виде сложных эфиров. Тимол выделяют путем предварительного омыления сложных эфиров щелочью при нагревании. При этом фенолы превращаются в феноксиды, которые отделяют и подкисляют хлороводородной кислотой. Выделившийся тимол очищают от примесей других фенолов перекристаллизацией из этанола. Тимол можно получить из лг-крезола, который ацилируют уксусным ангидридом, ацильное производное конденсируют с ацетоном и гидрируют: Синтетический фенол получают из бензола. Сульфированием бензола получают безолсульфокислоту и м— бензолдисульфокислоту. При сплавлении безолсульфокислоты со щелочью и последующей обработкой кислотой получают фенол, а в случае .и-бензолдисульфокислоты получают резорцин:
SOjOH бензол бензолсульфо- .и-бензолдисульфокислота кислота ОН резорцин Промышленный способ получения основан на жидкофазном окислении изопропилбензола до гидропероксида изопропилбензола. Путем расщепления последнего действием серной кислоты получают фенол и ацетон. Полученный таким образом фенол или резорцин извлекают органическими растворителями и очищают перегонкой в вакууме. 32.1 Физические свойства производных фенолов Название и химическая структура лекарственного вещества Описание, растворимость ФЕНОЛ Бесцветные, слабо-розовые или Phenolum желтоватые кристаллы или PHENOL кристаллическая масса со < ¥ своеобразным запахом. Расплывается на воздухе. Растворим в воде, очень легко в 95% спирте, глицерине, метиленхлориде. Т.кип. 178-182°С; Оксибензол т.затверд. не ниже 39,5°С.
Phenolum purum liquefactum- фенол чистый жидкий Бесцветная или розоватая маслянистая жидкость со своеобразным запахом. Плотность 1,064-1,070. ТИМОЛ Thymolum Крупные бесцветные кристаллы или THYMOL кристаллический порошок с сн„ характерным запахом. Очень мало Г растворим в воде, очень легко Г 4 ! растворим в 96 % спирте, легко 1 а растворим в эфирных и жирных маслах, умеренно растворим в I глицерине. Растворяется в н / г х н , разбавленных растворах гидроксидов щелочных металлов. Т.пл. 49-51°С. 2-изопропил-5-метилфенол РЕЗОРЦИН Resocinolum Бесцветный или светло-розоватоRESORCINOL серый кристаллический порошок либо / Ч / н кристаллы. При воздействии света и воздуха краснеет. Очень легко и растворим в воде и в 96 % спирте.Т.пл. I 109-112°С. он бензол-1,3-диол Фенол и резорцин легко окисляются и розовеют на свету и под действием кислорода воздуха, что следует учесть при хранении. Тимол имеет способность погружаться в холодной воде и при повышении температуры до 45°С плавиться и подниматься на поверхность. Тимол при растирании с камфорой, ментолом, хлоралгидратом образует эвтектическую смесь (жидкость), летуч с водяным паром. Химические свойства Фенолы проявляют значительно большую кислотность, чем спирты. Это связано с наличием положительного мезомерного эффекта, который делает связь 0-Н еще более полярной и, как следствие этого, облегчает отщепление водорода фенольного гидроксила в виде протона.
I Реакция комтексообразования с хлоридом железа (III) С хлоридом железа (III) фенолы образуют окрашенные комплексные соединения, различающиеся по окраске в зависимости от количества и места положения гидроксильных групп: фенол - фиолетовая, резорцин - синефиолетовая окраска. Тимол, как мета-замещенный фенол не образует комплексное соединение с хлоридом железа. (и - количество фенольных гидроксилов) Комплексы фенолов с хлоридом железа (III) представляют собой хелатные соединения, в которых железо связано с фенольными гидроксилами тремя ковалентными и тремя донорно-акцепторными связями: Комплекс неустойчив, разрушается в кислой и щелочной среде, поэтому реакцию целесообразно проводить в нейтральной среде в присутствии пиридина, который связывает выделяющуюся хлороводородную кислоту. 2. Реакции электрофильного замещения (Se) Фенолы легко вступают в реакции электрофильного замещения (Se), при этом заместитель направляется в орто - и пара-положения бензольного ядра. Такая ориентация обусловлена преобладающим положительным мезомерным эффектом (+М) над отрицательным индуктивным (-1), создаваемыми фенольным гидроксилом.
2.1. Гаюгенирование Фенолы взаимодействуют с бромной водой с образованием белого осадка 2,4,6-трибромфенола: Дибромфенолы образуются, если свободны только два атома углерода в бензольном кольце: Избытком бромной воды 2,4,6-трибромфенол бромируется, превращаясь в 2,4,4,6-тетрабромциклогексан-2,5-диенон, выпадающий в виде осадка желтого цвета.
2.2. Нитрование Фенолы нитруются разбавленной азотной кислотой при комнатной температуре с образованием орто- и пара-нитрофенолов желтого цвета. Добавление раствора гидроксида натрия усиливает окраску вследствие образования хорошо диссоциирующей соли. 2.3. Нитрозирование (реакция Либермана) На фенол действуют нитритом натрия в присутствии минеральной кислоты. Образующийся при этом и-нитрозофенол (I) изомеризуется в п- хиноноксим (II). Последний взаимодействует с фенолом, находящимся в реакционной смеси, с образованием индофенола (III). NaNCb + H Q ----- -H N 0 2+NaQ Окраска индофенолов: фенол-темно-зеленая, резорцин - фиолетово - черная, тимол - сине-зеленая.
2.4. Реакция образования азокрасителя Фенолы с солями диазония в щелочной среде образуют азокрасители оранжево-красного или вишнево-красного цвета (чаще всего выпадающие в осадок). SE Диазореактив получают диазотированием сульфаниловой кислоты нитритом натрия в присутствии хлороводородной кислоты. 2.5. Реакция с 2,6-дихлорхинонхлорилшдом Фенолы образуют с 2,6-дихлорхинонхлоримидом индофеноловые красители. 3. Реакции окисления и конденсации Фенолы легко окисляются до хинонов: О
3.1. Образование индофенолового красителя Под действием окислителей (хлорная известь, хлорамин, бромная вода) фенол окисляется до хинона (I), который взаимодействует с аммиаком с образованием хинонимина (II). Последний взаимодействует с фенолом, находящимся в реакционной смеси, с образованием индофенолового красителя. Фенол образует индофеноловый краситель сине-зеленого цвета, тимол - слабо-розового, резорцин - буровато-желтого цвета. По ГФ РК для идентификации тимола используется реакция образования индофенола при нитровании азотной кислотой в среде безводной уксусной кислоты и концентрированной серной кислоты. 3.2. Реакция с реактивом Марки Реактив Марки - это раствор формальдегида в концентрированной серной кислоте. Фенолы взаимодействуют с ним с образованием метиленового производного бис-фенола (I), которое окисляется, образуя арилметановый (ауриновый) краситель хиноидной структуры красного или вишнево-красного цвета. Серная кислота играет при этом роль дегидратирующего, конденсирующего средства и окислителя.
3.3. Реакция конденсации с хлороформом в щелочной среде При нагревании фенолов с хлороформом в щелочной среде образуются аурины - трифенилметановые красители: фенол - желтый, тимол- желтый, переходящий в фиолетовый, резорцин -красно-фиолетовый. Реакция является фармакопейной по ГФ РК на резорцин и тимол. 3.4. Реакция конденсации Реакция образования флуоресцеина резорцина со фталевым ангидридом является фармакопейной по ГФ РК. При сплавлении резорцина со фталевым ангидридом образуется плав желто-красного цвета. При растворении плава в
растворе гидроксида натрия появляется интенсивная зеленая флуоресценция вследствие образования в молекуле хиноидного цикла: При взаимодействии фенола со фталевым ангидридом образуется фенолфталеин, имеющий в щелочной среде пурпурное окрашивание. Тимол в этих условиях образует тимолфталеин, приобретающий синее окрашивание. Н3С СН, Н,С СН, 3 \ у 3 з >\ / 3 СН СН
Методы количественного анализа 1. Методы гаюгенирования основаны на реакции электрофильного замещения атомов водорода бензольного кольца на атомы галогена. 1.1. Броматометрический метод 1.1.1. Прямое титрование бро.матом калия в присутствии КВг по индикатору метиловому оранжевому или метиловому красному. КВЮз +5K.Br+3H2S04->3Br2 +3K2S04 +3H20 + 2HBi Избыточная капля брома необратимо окисляет индикатор, и происходит обесцвечивание раствора. Появление желтой окраски свидетельствует об избытке брома. 1.1.2. Обратное титрование. К препарату прибавляют в кислой среде избыток титрованного раствора бромата калия и калия бромид. Образующийся бром вступает в реакцию электрофильного замещения с фенолом. Избыток брома определяют йодометрически: прибавляют калия йодид и выделившийся йод титруют тиосульфатом натрия до обесцвечивания (индикатор - крахмал). КВЮз + 5КВг + 3H.S04---- -3Br2+ 3K>S04+ ЗҢО + ЗНВі Вт2+ 2Ю-----►12+ 2КВг I2+ 2Na 2S2O3 ----►2NaI + Na 2S40 6
Часто титрование проводят в присутствии хлороформа для растворения осадка бромфенолпроизводного. Титруют в этом случае при сильном встряхивании до обесцвечивания хлороформного слоя. 1.2. Йодометрический метод, варианты прямого и обратного титрования Определение проводят в гидрокарбонатной или ацетатной среде (для связывания выделяющегося йодоводорода). Индикатор - крахмал. + ЗНІ Э м 6 1.3 Обратная йодхлорметрия При взаимодействии фенолов с йодмонохлоридом образуются йодпроизводные фенолов. Избыток йодмонохлорида определяют йодометрически. Прибавляют КІ и выделившийся йод титруют тиосульфатом натрия (индикатор - крахмал). ОН ( 2ІСІ I * 12 +КСІ 2 экв. 4 экв. 2NaI +Na2S406 М ' Т ICI + K.I Імоль 2 моль Ь +2Na2S203- Э ОН
2. Фотоколориметрический метод Проводится с применением реакций окрашивания (комплексообразования с хлоридом железа (III), азосочетания с солями диазония). Расчет ведется с использованием стандартного раствора или калибровочного графика. Контроль чистоты В резорцине определяется примесь пирокатехина по реакции с аммония молибдатом. При наличии примеси появляется окраска, интенсивность которой сравнивают со стандартным раствором. Определяют прозрачность и цветность раствора. Раствор препарата должен быть прозрачным и не превышать стандартный раствор по цветности (по соответствующей шкале) при нагревании раствора. Родственные примеси определяют по ТСХ: сорбент - силикагель G, элюент - этилацетат-гексан (40:60). В тимоле родственные примеси по ГФ РК определяют газохроматографическим методом. Хранение. Фенол хранят в воздухонепроницаемом контейнере в защищенном от света месте. Резорцин, тимол хранят в хорошо укупоренной таре в защищенном от света месте.
Глава 33. ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТОХИНОНА 33.1 Природные витамины группы К Витамины группы К стимулируют свертываемость крови. Они являются производными 2-метил-1,4-диоксонафталина и имеют общую формулу: В зависимости от химической структуры природные витамины группы К делятся на филлохиноны и фарнохиноны (менахиноны). Филлохинон (витамин Кі) по химической структуре представляет собой 2-метил-3-фитил-1.4-диоксонафталин. В положении 3 (радикал R) он содержит одну частично насыщенную изопреноидную цепь из 20 углеродных атомов: Заместители у двойной связи занимают транс-положение. Филлохинон широко распространен в природе, главным образом в зеленых частях растений (листьях люцерны, шпината, в цветной капусте, хвое, зеленых томатах, конопле и др.) Синтетический витамин К] представляет собой смесь цис-тран-изомеров в соотношении 3:7. Биологической активностью обладает только транс-изомер. Синтез основан на алкилировании 2-метил-1,4- дигидроксинафталина фитилом в присутствии катализатора (алюмосиликатов) с последующим окислением до 2-метил-3-фитил-1.4-диоксонафталина:
он Менахиноны (витамины Кг) тоже имеют в основе структуры молекулы 2- метил-1,4-диоксонафталин, но отличаются от филлохинона строением боковой цепи (радикала R). Эта цепь состоит из различного числа частично насыщенных изопреноидных звеньев (для отличия друг от друга витаминов Кг в скобках указывают число углеродных атомов в боковой цепи): менахинон-4 немесе Кг (20) дәрүмені 2-метил-3-днтеранил-1,4- дноксонафталин менахннон-4 немесе Кг(30) дэрүмені -метнл-3 -днфарнезил-1,4- дноксонафталин Менахинон-7 и менахинон-9 имеют соответственно семь и девять звеньев в боковой цепи. Менахиноны являются продуктами жизнедеятельности бактерий, в том числе содержащихся в кишечниках животных, их продуцируют также различные микроорганизмы. Наличие в молекулах природных витаминов К ненасыщенных связей обуславливает их желтую окраску. Они отличаются температурой плавления: так, у филлохинона +20°С, а у менахинона-7 от +53,5 до +54°С. Наличие непредельных связей обуславливает окислительно-
восстановительные свойства. При действии УФ-света появляется красная, переходящая в зеленый цвет флуоресценция. В качестве лекарственного средства в медицинской практике применяется фитоменадион - вязкая окрашенная жидкость, практически нерастворима в воде, мало-в этаноле, легко-в гексане, хлороформе, эфире, растительных маслах. Идентификацию и количественное определение фитоменадиона проводят методом УФ-спектрофотометрии. В области 220-280 нм УФ-спектр имеет максимумы поглощения при 243, 248, 261, 270 нм и минимумы при 228, 246, 254 и 266 нм. Хранение. Хранят фитоменадион в защищенном от света месте. 33.2 Синтетические аналоги витаминов К Структурным фрагментом, обуславливающим К-витаминную активность, является 2-метил-1,4-диоксонафталин, названный менадионом (витамином Кз). Менадион отличается от природных витаминов К отсутствием боковой цепи в положении 3. Оно в три раза более активно, чем филлохинон, но в больших дозах токсичен. Простота химической структуры менадиона, его высокая биологическая активность привлекли внимание ученых. Ими были предприняты попытки создания аналогов менадиона, которые, сохранив его высокую К-витаминную активность, отличались бы минимальной токсичностью и хорошей растворимостью в воде. Такой водорастворимый аналог был получен в 1947 году А.А.Шмуком и А.В. Палладиным. Он был назван викасолом (менадионом натрия бисульфитом). Синтезируют викасол из (3-метилнафтатина, который является продуктом производства коксохимической промышленности. Метилнафталин окисляют оксидом хрома (VI) до менадиона, затем его переводят в растворимое состояние введением гидрофильной сульфогруппы. Схема синтеза: 2-метнл-1,4-диоксонафталпн менадион натрий бисульфпті (менадион) ['внкасол)
Название и химическая структура лекарственного вещества Описание, растворимость ВИКАСОЛ Vikasolum V1KASOL О / СН3 Белый или белый с желтоватым X || гС оттенком кристаллический пороj SOjNa • * Н20 шок. Легко растворим в воде, мало растворим в 96 % спирте. О Натрия 1,2,3,4-тетрагидро-2-метил-1,4диоксо-2-нафталинсульфонат Спектр поглощения викасола в области от 280 нм до 340 нм имеет максимум при 305 нм и минимум при 248 нм. Подлинность викасола устанавливают по характерным реакциям на ион- натрия (желтое окрашивание пламени) и серы (запах сернистого газа) после взаимодействия с концентрированной серной кислотой: Для идентификации и количественного определения используют реакцию удаления из молекулы викасола сульфоната натрия в щелочной среде: Выделившийся менадион извлекают хлороформом, очищают и определяют температуру плавления (104-107°С).)
Количественное определение викасола основано на восстановлении цинковой пылью извлеченного хлороформом из навески менадиона (в присутствии хлороводородной кислоты): Полученный 2-метил-1,4-дигидроксинафталин затем титруют 0,1М раствором сульфата церия (IV) в присутствии индикатора о-фенантролина. Сульфат церия окисляет 2-метил-1,4-дигидроксинафталин в кислой среде до 2- метил-1,4-диоксонафталина: В эквивалентной точке о-фенантролин, растворенный в 1,48%-ном растворе сульфата железа (II), меняет окраску: красный синий Титруют до зеленого окрашивания, которое появляется вследствие сочетания синего цвета комплекса с желтым раствором титранта. Сопутствующие примеси в викасоле определяют тонкослойной хроматографией: пластинка со слоем силикагеля GF254 ; подвижная фаза: хлороформ.
Хроматограмму высушивают на воздухе и просматривают в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм. Предельное содержание примесей: любая примесь (не более 0,5 %). Примесь натрия 2-метил- 1,4-дигидрокси-З-нафталинсуль-фоната определяют по реакции с ферроином. Полученный раствор должен быть прозрачным. Примесь натрия гидросульфит (не более 2,0 %) определяют по реакции с йодом титриметрически. Избыток йода титруют раствором натрия тиосульфата в сернокислой среде. Хранение. Хранят викасол по списку Б в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте.
Глава 34. ПРОИЗВОДНЫЕ НАФТАДЕНА В основе группы тетрациклина лежит частично гидрированный тетрацен - нафтацен, содержащий несколько функциональных групп (фенольный, енольные и спиртовые гидроксилы, карбамидная группа, алифатическая аминогруппа, оксогруппа). 7 6 5 4 3 2 В медицине применяются в качестве антибиотиков природные тетрациклины: тетрациклин, окситетрациклин, и их полусин-тетические производные: метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин). Природные тетрациклины продуцируют микроорганизмы Streptomyces aureofaciens и Streptomyces rimosus, имеют общую формулу: Окситетрациклин отличается от тетрациклина наличием гидроксила в положении 5. В виду токсичности природных тетрациклинов были получены их полусинтетические производные с общей формулой:
Получение Полусинтетические аналоги получают из природных тетрациклинов. Производные 6-дезокситетрациклина получают из окситетрациклина, изменяя структуру молекулы в положении 6. Дезоксилирование приводит к образованию доксициклина (6-дезокси-5-окситетрациклина), а последующее превращение метильной группы в метиленовую дает возможность получить метациклин (6-дезокси-6-деметил-6-метилен-5-окситетрациклин): окситетрациклин 34.1 Физические свойства тетрациклинов Название и химическая структура лекарственного вещества Описание, растворимость ТЕТРАЦИКЛИН Tetracyclinum Желтый кристаллический TETRACYCLINE порошок. Очень мало ОН О ОН 0 О 1 ОН I растворим в воде и в метаноле, растворим в 96 % Г и Г У г nh2 Н^ 1 На. спирте, умеренно растворим ' ч ч ' о н в ацетоне. Растворяется в разведенных кислотах и НО СН3 Н N—СН3 разведенных растворах н3с гидроксидов щелочных (45,4а5,5а5,65,12а5)-4-(диметиламино)- металлов. Удельное опта3,6,10,12,12а-пентагидрокси-6-метил-1,11- ческое вр. от -260 до -280 диоксо-1,4,4а,5,5а,6,11, 12а- октагидротетрацен-2-карбоксамид (1%-ный р-р в 0,1М НСІ).
ТЕТРАЦИКЛИН ГИДРОХЛОРИД Tetracyclini hydrochloridum TETRACYCLINE HYDROCHLORIDE ,CH3 CHj . o h j / О Н \ i f jf 1 | T • HC1 " ''Қ' ' " ' C - NH, 1 6 1 OHO 1 OH OH 0 (45,405,535,65,12а5)-4-(диметиламино)- 3,6,10,12,12а-пентагидрокси-6-метил-1,11- диоксо-1,4,4а,5,5а,6,11, 12a- октагидротетрацен-2-карбоксамида гидрохлорид Желтый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Водные растворы становятся мутными при стоянии, вследствие осаждения основания тетрациклина. Растворим в 10 ч. воды и 100 ч. 95 % спирта. ОКСИТЕТРАЦИКЛИН Oxytetracyclinum OXYTETRACYCLINE Светло-желтый кристаллический порошок без запаха. Очень мало растH3C /N/CH3 н3с он 9 м 0H ^ ' J j ' ' ■2 H >° OH 0 HO 0 H 0 0 4-диметиламино-1,4,4a,5,5a,6,11,12аоктагидро- 3,5,6, 10,12,12а-гексаокси-6-метил-1,11- дикетонафтацен-2-карбоксамид ворим в воде и в метаноле, растворим в 96 % спирте, умеренно растворим в ацетоне. Растворяется в разведенных кислотах и гидроксидах щелочных металлов. Удельное оптическое вращение от -188 до - 200 (1%-ный раствор в 0,1М растворе хлоровод.кислоты). ОКСИТЕТРАЦИКЛИН ГИДРОХЛОРИД Oxytetracyclini hydrochloridum OXYTETRACYCLINE HYDROCHLORIDE ^ C H 3 C H 3 . o h 9 h £ Jf OH 1 i f I I (I • H C 1 0 1 OHO ОН ОН о 4-диметиламино-1,4,4a,5,5a,6,11,12аоктагидро- 3,5,6, 10,12,12а-гексаокси-6-метил-1,11- дикетонафтацен-2-карбоксамида гидрохлорид Желтый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Раствор при стоянии мутнеет. При хранении на свету темнеет. Растворим в 3 ч. воды и трудно растворим в 95 % спирте.
ДОКСИЦИКЛИНА ГИКЛАТ Doxycyclini hyclas DOXYCYCLINE HYCLA ТЕ JLH АнH N H -на • ІССгНз-ОН ■ІПНзО 5 HjC'' ''сн, (45,4а/?,55,5аД,6Л,12а5)-4-(диметиламино)- 3,5,10,12, 12а-пентагидрокси-6-метил-1,11- диоксо-1,4,4а,5,5а,6, 11,12а- октагидротетрацен-2-карбоксамид Желтый кристаллический порошок. Гигроскопичен. Легко растворим в воде и в метаноле, умеренно растворим в 96 % спирте. Растворяется в растворах гидроксидов и карбонатов щелочных металлов.Удель- ное оптическое вращение от -105 до -120 (1%-ный раствор в 0,1М растворе хлороводородной кислоты). ДОКСИЦИКЛИНА ГИДРОХЛОРИД (Вибрамицин) Doxycyclini hydrochloridum DOXYCYCLINE HYDROCHLORIDE CH3 OH N'" сн3 Г I -NH2 o 1 оно I ОН ОН О 4-диметиламино-1,4,4a,5,5a,6,11,12аоктагидро- 3,5,10,12,12а-пентаокси-6-метил-1,11- дикетонафтацен-2-карбоксамида гидрохлорид Желтый кристаллический порошок со слабым запахом этилового спирта. Легко, но медленно растворим в воде (1:3), легко растворим в метаноле (1:4), мало-в этаноле. Практически нерастворим в хлороформе и эфире. МЕТАЦИКЛИНА ГИДРОХЛОРИД (Рондомицин) Methacyclini hydrochloridum METHACYCLINE HYDROCHLORIDE X /CH3 OH ® CH2 p | А X А / о н С X x X X ’ HC1 i f J i f f Д :-NIC b 1 оно II ОН ОН О 4-диметиламино-1,4,4a,5,5a,6,11,12аоктагидро- 3,5,10, 12,12а-пентаокси-6-метилен-1,11- дикетонафтацен-2-карбоксамида гидрохлорид Желтый порошок без запаха, горького вкуса. Трудно и медленно (в течение 40 мин) растворим в воде (1:80) и в метаноле (1:40). Практически нерастворим в хлороформе и эфире.
Тетрациклины окрашены в желтый цвет. Окраска обусловлена наличием хромофоров в структуре препаратов. Это обстоятельство обуславливает способность тетрациклинов поглощать как в ультрафиолетовой, так и в видимой областях спектра. Химические свойства Кислотно-основные свойства Тетрациклины являются амфотерными соединениями. Диметиламиногруппа обладает основными свойствами, поэтому тетрациклины образуют соли с органическими и неорганическими кислотами. Реакция используется в количественном определении - кислотно-основное титрование в неводных средах. За счет енольных и фенольных гидроксилов они проявляют кислотные свойства и могут образовывать растворимые соли с гидроксидами щелочных металлов. Тетрациклины также образуют нерастворимые окрашенные хелатные комплексы с поливалентными катионами. Для идентификации тетрациклинов применяются реакции образования окрашенных солей с железа (III) хлоридом. Реакция образования азокрасителя Эта реакция характерна для фенольного гидроксила: Реакция образования ангидропроизводного тетрациктнов При взаимодействии с концентрированной серной кислотой протекает дегидратация тетрациклинов с образованием окрашенных продуктов:
тетрациклин ангидротетрациклин Эта реакция позволяет отличить тетрациклины друг от друга. Так, ангидропроизводное тетрациклина окрашивается в фиолетовый цвет, а окситетрациклина - в пурпурно-красный. Реакция изомеризации В щелочной среде протекает изомеризация тетрациклинов с образованием окрашенных в желтый цвет флуоресцирующих продуктов. Эта реакция используется для идентификации и спектрофотометрического количественного определения тетрациклинов (Хтах 380 нм): Биологическую активность диффузии в агар с тест-микробами. тетрациклинов определяют методом Контроль чистоты Сопутствующие примеси в тетрациклине определяют методом ВЭЖХ. Предельное содержание примесей: - примесь А (не более 5,0 %); - примесь В (не более 2,0 %); - примесь С (не более 1,0 %); - примесь D (не более 0,5 %). НО СНз R3 R2
A. Ri = NH2, R2 = Н, R3= 1Ч(СНз)2:(4-эпитетрациклин). B. Ri = СНз, R2 = N (C H 3 ) 2 , R3 = Н: (2-ацетил-2-декарбамоилтетрациклин). C. Ri = N(CH3)2, R2 = Н: (ангидротетрациклин). D. Ri = Н, R2 = N(CHз)2:(4-эпиaнгидpoтeтpaциклин). Сопутствующие примеси в доксициклине гликлате также определяют жидкостной хроматографией. Предельное содержание примесей: - примесь А (не более 2,0 %); - примесь В (не более 2,0 %); - примеси С, D, Е, F (не более 0,5 %); - любая другая примесь (не более 0,5 %). A. Ri=NH2,R2=R5=H,R3=N(CH3)2, R4 = СН3: (6-эпидоксициклин). B. Ri = NH2, R2 = Н, R3 = N(CH3)2,R4 + R5 = СН2: (метациклин). C. Ri = N H 2 , R2 = N(CH3)2, R3 = R4 = H ,R s = СН3: (4-эпидоксициклин). D. R i = N H 2 , R2 = N ( C H 3)2 , R3 = Rs = H , R4 = C H 3: (4-эпи-6-эпидоксициклин). E. Ri = NH2, R2 = Н, R3= N(CH3)2, R) = OH,R3= CH3: Окситетрациклин. F. R , = NH2, R ; = R4 = H, R 3 = N(CH3)2,Rs = CH3: (2-ацетил-2- декарбамоилдоксициклин). Примесь этанола определяют методом газовой хроматографии, не менее 4,3 % и не более 6,0 %. Хранение. Тетрациклины хранят в защищенном от света месте.
Глава 35. ПРОИЗВОДНЫЕ ПАРА И МЕТА - АМИНОФЕНОЛА 35.1 Производные пара - аминофенола Яара-аминофенол является продуктом окисления анилина. Известно, что анилин - очень токсичное метгемоглобин-образующее соединение. Вместе с тем он обладает способностью снижать температуру тела. В качестве жаропонижающего средства много лет применялся антифебрин (ацетанилид). Установлено, что образовавшийся в результате гидролиза ацетанилида аналин окисляется в организме до «-аминофенола. Этот процесс можно рассматривать как защитную реакцию организма, так как «-аминофенол менее токсичен и сравнительно легко выводится из организма. На основе изучения фармакологического действия производных «- аминофенола были синтезированы фенацетин (салол) и парацетамол. Такой подход к созданию препаратов на основе исследования продуктов превращения анилина в организме стало известно под названием «принцип фенацетина (салола)». В 1995 году фенацетин снят с производства в виду высокой токсичности. Широкое применение получил парацетамол. Синтез Парацетамол получают ацетилированием «-аминофенола: о н-аминофенол парацетамол Я-аминофенол получают электролитическим восстановлением нитробензола или из и-нитрохлорбензола: NO, 1 NO, I 2 NH, | 2 NH2 NaOH I rS NaHS A c <N o о J 170'C;0,8Mna> 'V 140°C;0,5Mna V I Cl ONa ONa он я-нитрохлор- я-нитрофенолят я-аминофенолят я-амннофенол бензол натрий натрий
atu.kzRkJQdWJsaXNoZXIy MTExODQxMg==